21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者武瑛港 北京報(bào)道 “每年全球CNS刊物發(fā)表腫瘤相關(guān)臨床研究數(shù)量超過(guò)5000個(gè)，但每年全球發(fā)布的腫瘤III期確證性臨床研究數(shù)量為300余個(gè)，后續(xù)被FDA批準(zhǔn)擴(kuò)展適應(yīng)癥的藥物為50余個(gè)，最終每年FDA批準(zhǔn)的新藥少于20個(gè)。從這一數(shù)量級(jí)的差距可以看出藥物創(chuàng)新轉(zhuǎn)化有多么困難，不是發(fā)了Paper就一定能轉(zhuǎn)化，最終成功率可能只有1%。” 3月24日，在2023中關(guān)村生命科學(xué)園技術(shù)平臺(tái)產(chǎn)研創(chuàng)新峰會(huì)上，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院副院長(zhǎng)李寧教授在主題演講中說(shuō)。

那么，創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化這條路到底難在哪些方面？李寧教授表示，科學(xué)家有了創(chuàng)新研究成果后，更重要的是要有合適的團(tuán)隊(duì)來(lái)“雕塑”這一成果，有的藥物設(shè)計(jì)很好，但是臨床療效不明顯，這種情況不能簡(jiǎn)單歸咎于體內(nèi)試驗(yàn)比體外實(shí)驗(yàn)更復(fù)雜，而是要關(guān)注背后的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)體系問(wèn)題。“我們相信沒(méi)有無(wú)用的藥，關(guān)鍵是要找到合適的劑量、合適的給藥方案、合適的人群等。”

找到合適的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

李寧教授提到，腫瘤藥物占所有新藥研發(fā)50%以上，是研發(fā)熱點(diǎn)中的熱點(diǎn)。腫瘤是危害全球健康的重要疾病，我國(guó)也不例外，腫瘤患者的生存仍然有限，有限的治療藥物是造成患者預(yù)后不佳的重要因素。

從細(xì)胞基因治療領(lǐng)域來(lái)看，全球上市藥物58個(gè)，中國(guó)上市藥物2個(gè)。在這一問(wèn)題背后，并非國(guó)內(nèi)缺少優(yōu)質(zhì)的創(chuàng)新研發(fā)途徑，而是缺少支持創(chuàng)新成果轉(zhuǎn)化的環(huán)境和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。這一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不只是人才評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和晉升標(biāo)準(zhǔn)等，在藥物研發(fā)的科學(xué)性方面也存在標(biāo)準(zhǔn)問(wèn)題。

李寧教授舉例稱(chēng)，從第一代EGFR·TKI藥物易瑞沙來(lái)看，2002年II期臨床研究治療二線(xiàn)非小細(xì)胞肺癌，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市，2005年III期臨床研究失敗，F(xiàn)DA不允許新患者使用，2011年從美國(guó)撤市。

“是因?yàn)橐兹鹕尺@個(gè)藥物不好嗎？我們都知道這個(gè)藥物非常好，之后通過(guò)亞組分析發(fā)現(xiàn)亞洲人群獲益，后來(lái)又在IPASS實(shí)驗(yàn)亞組分析發(fā)現(xiàn)突變患者獲益，2015年重新在美國(guó)上市。”

“隨著二代基因測(cè)序的出現(xiàn)和成熟，檢測(cè)價(jià)格相對(duì)便宜，又發(fā)現(xiàn)易瑞沙針對(duì)的不是所有EGFR人群，而是EGFR基因存在19或21號(hào)外顯子特定突變的患者。這個(gè)案例告訴我們，有時(shí)候不是藥品不好，而是要有適宜的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，找到合適的用藥人群。新藥研發(fā)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要。”李寧教授說(shuō)。

誤區(qū)和局限

新藥研發(fā)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)其實(shí)存在一些誤區(qū)和局限。在藥物開(kāi)發(fā)策略的探討中，科學(xué)家們的部分想法從臨床實(shí)踐角度來(lái)看可能就已經(jīng)存在誤區(qū)。

李寧教授舉例說(shuō)，在某個(gè)藥物開(kāi)發(fā)策略討論中，科學(xué)家認(rèn)為該藥物安全性特別好，因?yàn)閷?duì)標(biāo)的美國(guó)產(chǎn)品是膀胱灌注，而這一產(chǎn)品可以靜脈給藥。但這一理解其實(shí)存在偏差，因?yàn)榕R床應(yīng)用是希望從有創(chuàng)到無(wú)創(chuàng)，即從靜脈到口服、從口服到體外給藥，而膀胱灌注屬于體外給藥，安全性超過(guò)靜脈注射，如果療效一樣，再拿靜脈注射產(chǎn)品申請(qǐng)新藥很難得到審批。

再例如，研發(fā)時(shí)認(rèn)為某藥物對(duì)惡液質(zhì)患者特別有效，可以通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫，改善患者營(yíng)養(yǎng)狀況，準(zhǔn)備在晚期患者中開(kāi)展臨床試驗(yàn)，觀察患者體重變化。“這一方案其實(shí)存在很大問(wèn)題，惡液質(zhì)患者一般預(yù)期壽命不超過(guò)三個(gè)月，最終難以確定患者去世是疾病原因還是藥物原因。而且患者用藥后雖然體重出現(xiàn)變化，但是患者有腹水、胸水、水腫等一系列癥狀，體重并非是很好的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。”

“評(píng)價(jià)藥物療效屬于嚴(yán)肅的科學(xué)問(wèn)題，我們也看到現(xiàn)有評(píng)價(jià)指標(biāo)在評(píng)價(jià)臨床獲益的時(shí)候也存在一定局限性。”李寧表示，從具體指標(biāo)來(lái)看，總生存時(shí)間 （OS）不一定能說(shuō)明問(wèn)題，例如厄洛替尼臨床研究的PFS和OS數(shù)據(jù)的表現(xiàn)截然不同，厄洛替尼也是肺癌靶向治療藥，雖然市場(chǎng)表現(xiàn)不及易瑞沙，但仍然是很優(yōu)秀的藥物。

李寧進(jìn)一步指出，腫瘤客觀緩解率（ORR）也不能完全體現(xiàn)藥物療效，國(guó)內(nèi)外共有4款PI3K抑制劑獲批用于治療血液腫瘤，基于顯著改善的腫瘤大小ORR數(shù)據(jù)，但上市后6項(xiàng)RCT（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）顯示OS潛在損害。

“使用藥物后腫瘤縮小了，就是實(shí)打?qū)嵉幕颊攉@益嗎？沒(méi)那么簡(jiǎn)單，因?yàn)檫€有副作用的因素，淋巴瘤本質(zhì)上比較偏惰性，而且老年患者居多，使用藥物后雖然腫瘤縮小了，但患者可能已經(jīng)去世了，就像手術(shù)后外科大夫說(shuō)，手術(shù)很成功，腫瘤切除了但人沒(méi)了，這是很荒謬的事情。”

建立科學(xué)評(píng)價(jià)體系，將藥物“培養(yǎng)成才”

面對(duì)上述多個(gè)困境和挑戰(zhàn)，建立科學(xué)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)體系顯得越來(lái)越重要，這也對(duì)我國(guó)臨床研究平臺(tái)也提出了多方面要求。

李寧教授表示，嬰兒并非生下來(lái)就什么都會(huì)，而是要經(jīng)過(guò)精心培養(yǎng)、評(píng)估、教育才能成為棟梁。藥物研發(fā)同理，在臨床試驗(yàn)階段就要思考如何“教育孩子”，因?yàn)楹罄m(xù)一系列臨床應(yīng)用并非自然形成，而是要在前期給予足夠的重視，找到合適的“老師”，才能將藥物“培養(yǎng)成才”。

“培養(yǎng)藥物需要多方面的能力和資源，但是現(xiàn)在臨床研究資源非常緊張，想要做好臨床研究，建立科學(xué)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)體系非常重要，要對(duì)有潛質(zhì)的‘?huà)雰骸虿氖┙蹋拐w的成功率不再是1%，這對(duì)我國(guó)創(chuàng)新藥物臨床研究平臺(tái)提出了很多要求。”

“首先臨床研究人員要有能力、有愿望、有足夠的時(shí)間，研究平臺(tái)要有患者、有足夠的聲望以及相關(guān)資源，這種資源不只是患者和醫(yī)學(xué)資源，而是要有投資、檢測(cè)、臨床轉(zhuǎn)化等一整套系統(tǒng)，才能提高臨床研究效率。” 李寧教授說(shuō)。

當(dāng)下創(chuàng)新轉(zhuǎn)化難題也對(duì)臨床研究醫(yī)生提出了更高的要求，但是我國(guó)真正有經(jīng)驗(yàn)的臨床研究醫(yī)生較為匱乏。

李寧教授提到，基因組計(jì)劃是1985年提出，循證醫(yī)學(xué)概念是1992年提出，相比之下精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念是2011年才提出，比蘋(píng)果手機(jī)上市時(shí)間（2007年）還晚。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展時(shí)間并不長(zhǎng)，缺乏足夠的積累，生態(tài)系統(tǒng)尚未成熟，包括科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)、學(xué)科工具、人才儲(chǔ)備和轉(zhuǎn)化體系等。目前的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)生態(tài)還不足以支撐做好高質(zhì)量的創(chuàng)新轉(zhuǎn)化。

李寧教授進(jìn)一步表示，在人員方面，目前臨床研究要和臨床實(shí)踐進(jìn)行劃分，從事臨床研究的醫(yī)生可能比臨床實(shí)踐要求更高，因?yàn)橐斫鈩?chuàng)新機(jī)制、臨床問(wèn)題、標(biāo)準(zhǔn)體系以及對(duì)應(yīng)的處理方式。

“做臨床研究醫(yī)生要有足夠的學(xué)習(xí)能力，可能每天都會(huì)碰到新東西，因?yàn)槊课豢茖W(xué)家拿出來(lái)的研究成果都是創(chuàng)新的，所以要有足夠的基礎(chǔ)知識(shí)、突破性思維能力，要能找出原先的評(píng)價(jià)體系問(wèn)題在哪，如何突破，進(jìn)而設(shè)計(jì)定制化臨床研究方案，同時(shí)還要有足夠的自驅(qū)力。”李寧教授說(shuō)。

據(jù)了解，目前國(guó)內(nèi)多家醫(yī)院都在逐步建立專(zhuān)職臨床研究團(tuán)隊(duì)，例如中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院已建立相關(guān)團(tuán)隊(duì)，目前已有172種新藥經(jīng)該院臨床研究成功上市，近3年國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)抗腫瘤藥物中，該院牽頭參與43種藥物上市研究，占82%，牽頭完成系列國(guó)產(chǎn)原研抗腫瘤藥物臨床研究，提升國(guó)產(chǎn)藥物研發(fā)能力。

有失敗的資格，但沒(méi)必要都失敗

對(duì)于藥物研發(fā)創(chuàng)新與轉(zhuǎn)化，業(yè)內(nèi)普遍希望國(guó)內(nèi)專(zhuān)注于First in Class 、First in Human等自主創(chuàng)新，而非只停留在Me-too、Me-better。

李寧教授指出，機(jī)制性自主創(chuàng)新更刺激，同時(shí)風(fēng)險(xiǎn)也更大，“失敗在臨床研究中很常見(jiàn)，但在中國(guó)卻不常見(jiàn)，因?yàn)镸e-too、Me-better性質(zhì)的臨床試驗(yàn)，多數(shù)已經(jīng)有成熟的方案可以借鑒，失敗概率相對(duì)較小，但自主創(chuàng)新很可能失敗，現(xiàn)在我們的技術(shù)研發(fā)到達(dá)了一定水平，終于有‘失敗的資格’了，但是沒(méi)有必要每個(gè)都失敗。”

不久前，李寧教授團(tuán)隊(duì)曾針對(duì)2022年腫瘤領(lǐng)域十大未成功上市的失敗臨床研究案例，分析如何失敗、失敗原因，進(jìn)而吸取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，在后續(xù)方案設(shè)計(jì)和思路體系中找到成功的方法。“這10大項(xiàng)目研究全是我們專(zhuān)職臨床研究醫(yī)生進(jìn)行報(bào)告，這些失敗多涉及大型MNC企業(yè)，包括羅氏、阿斯利康、強(qiáng)生、拜耳、默沙東等，我們需要從他們的失敗中去認(rèn)真學(xué)習(xí)。”

除了從失敗中學(xué)習(xí)，提前和臨床研究醫(yī)生溝通也是降低失敗率的重要方式。李寧教授表示，與臨床研究醫(yī)生的溝通，再早都不嫌早，因?yàn)榍捌谟泻芏鄡?nèi)容要推進(jìn)，包括臨床方案設(shè)計(jì)、研究目標(biāo)評(píng)估、臨床需求分析、應(yīng)用場(chǎng)景探討、政策規(guī)范討論、運(yùn)營(yíng)推動(dòng)協(xié)助、特殊解決方案、精準(zhǔn)策略定制等。

由此來(lái)看，臨床研究醫(yī)生或許已成為創(chuàng)新成果和臨床轉(zhuǎn)化之間的重要溝通橋梁。

李寧教授表示，基礎(chǔ)研究是一座高峰，科學(xué)家們能登上高峰非常不容易，但是把研究成果完成臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，這同樣是一座需要攀登的高峰。“首先要把創(chuàng)新研究成果講給別人聽(tīng)，但這種交流非常困難，可能會(huì)對(duì)現(xiàn)有的認(rèn)知體系造成轟炸，如果不能充分理解，就很難拿出合適的方案去驗(yàn)證并推動(dòng)試驗(yàn)的開(kāi)展。”

“攀登上創(chuàng)新的山峰后，其實(shí)有路可走，但這條路目前還沒(méi)有搭建起來(lái)，而且并非走的人多了就有路，這條路上已經(jīng)死掉了99%的項(xiàng)目，所以我們希望從研發(fā)到臨床能有一個(gè)溝通的橋梁。”李寧教授指出，專(zhuān)職臨床研究醫(yī)生團(tuán)隊(duì)就能夠起到橋梁的作用，把創(chuàng)新研究成果一步步推向臨床應(yīng)用。