21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者季媛媛 上海報(bào)道  藥物臨床試驗(yàn)是從藥物研發(fā)到藥品上市的過(guò)程中至關(guān)重要的階段。

自2015年國(guó)家啟動(dòng)藥品審評(píng)審批制度改革以來(lái)，在政策、資本、人才、技術(shù)等多重利好因素共同激勵(lì)下，我國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)迎來(lái)爆發(fā)式成長(zhǎng)，創(chuàng)新藥研發(fā)步伐持續(xù)加快，臨床試驗(yàn)規(guī)模隨之水漲船高。據(jù)CDE《中國(guó)新藥注冊(cè)臨床試驗(yàn)進(jìn)展年度報(bào)告（2021年）》顯示，中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)?zāi)甓鹊怯浛偭渴状瓮黄?000項(xiàng)，共計(jì)3358項(xiàng)，較2020年度增加29.1%。2021年新藥臨床試驗(yàn)數(shù)量為2033項(xiàng)，占比增至60.5%。

從近三年來(lái)看，中國(guó)新藥臨床試驗(yàn)數(shù)量不斷增加，且多為由境內(nèi)申辦者啟動(dòng)實(shí)施的新藥臨床試驗(yàn)。隨著新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)數(shù)量不斷增加，預(yù)期中國(guó)新藥上市申請(qǐng)數(shù)量會(huì)增加。

不過(guò)，在新藥臨床試驗(yàn)數(shù)量快速攀升同時(shí)，臨床試驗(yàn)規(guī)范化問(wèn)題也引發(fā)關(guān)注。日前，有臨床大咖公開指出，部分臨床研究機(jī)構(gòu)臨床試驗(yàn)數(shù)量太多，存在諸多不規(guī)范現(xiàn)象，試驗(yàn)質(zhì)量堪憂。該大咖還透露，這些現(xiàn)象已引起國(guó)家藥監(jiān)局重視，或引發(fā)“722核查風(fēng)暴”再現(xiàn)。

近日，隨著國(guó)家藥監(jiān)局連發(fā)兩則針對(duì)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查的文件，或進(jìn)一步印證了上述臨床大咖的說(shuō)法。

7月3日，為加強(qiáng)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督管理，規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查工作，國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查辦法（試行）（征求意見稿）》，同日，國(guó)家藥監(jiān)局食品藥品審核查驗(yàn)中心發(fā)布《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查要點(diǎn)和判定原則（征求意見稿）》。不少業(yè)內(nèi)人士指出，國(guó)家藥監(jiān)局此舉有望改善目前國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)質(zhì)量參差不齊的情況。

有券商公司醫(yī)藥行業(yè)分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，臨床試驗(yàn)數(shù)量的加速攀升會(huì)隱藏著質(zhì)量下降的問(wèn)題，監(jiān)管層面需要加強(qiáng)監(jiān)督，保證臨床試驗(yàn)的“量質(zhì)并舉”。

“中國(guó)近年的創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)歷了快速的發(fā)展和升級(jí)，中國(guó)無(wú)論創(chuàng)新藥項(xiàng)目的數(shù)量和臨床試驗(yàn)數(shù)量都大幅增加，同時(shí)在靶點(diǎn)的創(chuàng)新性、藥物形態(tài)和技術(shù)的多樣性方面也有了顯著的提高。但不可否認(rèn)，例如，研發(fā)投入過(guò)高、創(chuàng)新人才短缺、臨床試驗(yàn)質(zhì)量不高、研發(fā)項(xiàng)目扎堆雷同等問(wèn)題，只有解決這些問(wèn)題才能推動(dòng)醫(yī)藥創(chuàng)新實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量發(fā)展。”上述分析師說(shuō)。 

令行業(yè)印象深刻的“722核查風(fēng)暴”，原指CFDA于2015年7月22日發(fā)布的《關(guān)于開展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》（2015年第117號(hào)）》。公告使用了“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問(wèn)責(zé)”作為要求，號(hào)稱“史上最嚴(yán)的數(shù)據(jù)核查要求”。最終涉及的1622個(gè)自查申請(qǐng)中，超過(guò)80%的申報(bào)材料企業(yè)主動(dòng)撤回。

時(shí)隔多年，核查之風(fēng)再起。兩大文件對(duì)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提出了更全面、更嚴(yán)格、更清晰的監(jiān)督核查要求，這也將倒逼中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)加快進(jìn)入規(guī)范化的高質(zhì)量發(fā)展軌道。

臨床試驗(yàn)問(wèn)題凸顯

藥品注冊(cè)申請(qǐng)人在申請(qǐng)藥品注冊(cè)上市前，需依照國(guó)家藥品監(jiān)管部門的要求和法定程序完成藥物臨床試驗(yàn)，而藥物臨床試驗(yàn)過(guò)程中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)是證明藥品安全性和有效性的重要依據(jù)。

因此，藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范化對(duì)于藥品注冊(cè)申請(qǐng)人取得藥品注冊(cè)證書以及藥品能否順利上市具有重要意義，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)合規(guī)問(wèn)題也一直是高懸于創(chuàng)新藥企頭頂?shù)倪_(dá)摩克里斯之劍。 

從國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的數(shù)據(jù)來(lái)看，過(guò)去10年，CDE累積承辦化藥和生物藥1類新藥申請(qǐng)5752件。在2015年藥政改革啟動(dòng)之后，創(chuàng)新藥IND申報(bào)數(shù)量隨著激勵(lì)政策的逐漸明朗開始增加，在2017年出現(xiàn)了大幅增長(zhǎng)的拐點(diǎn)，并且國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥的申報(bào)數(shù)量增長(zhǎng)明顯。2020年起，生物藥1類新藥申請(qǐng)出現(xiàn)明顯增加。

而從首次提交IND的藥物的類型上看，化學(xué)小分子藥物研發(fā)仍然是主流，近10年都超過(guò)了50％，但是整體趨勢(shì)上看，生物藥創(chuàng)新藥IND數(shù)量出現(xiàn)明顯抬頭，主要是國(guó)內(nèi)企業(yè)在細(xì)胞療法、基因療法、小核酸藥物等前沿療法上緊跟國(guó)際前沿，維持著較高的熱度，截至2022年，生物創(chuàng)新藥與小分子創(chuàng)新藥首次IND的占比已經(jīng)接近1:1。

隨著創(chuàng)新藥IND申報(bào)的不斷增加，進(jìn)入臨床階段的新藥數(shù)量也有明顯提升。從試驗(yàn)階段來(lái)看，核心臨床研究（以申報(bào)上市為目的的藥物臨床試驗(yàn)）占比越來(lái)越大。近十年國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)數(shù)量的快速增長(zhǎng)，離不開全球生物醫(yī)藥行業(yè)的蓬勃發(fā)展，以及中國(guó)的政策支持和充滿創(chuàng)新活力的研發(fā)環(huán)境，同時(shí)也反映了中國(guó)生物醫(yī)藥行業(yè)對(duì)藥物研發(fā)管線的貢獻(xiàn)。

但在此背后藥物臨床試驗(yàn)規(guī)范化問(wèn)題日益凸顯。今年6月，中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）副理事長(zhǎng)、南京天印山醫(yī)院院長(zhǎng)秦叔奎教授就公開直言：國(guó)內(nèi)大多數(shù)臨床醫(yī)院科研水平不足，一個(gè)主要研究者牽頭多個(gè)臨床試驗(yàn)、自己主導(dǎo)的項(xiàng)目自己不參加不控制；醫(yī)院提供給CRC（臨床研究協(xié)調(diào)員）的工作場(chǎng)所不合標(biāo)準(zhǔn)；一些省級(jí)腫瘤醫(yī)院每年進(jìn)行四百到五百項(xiàng)臨床試驗(yàn)，質(zhì)量堪憂。秦叔奎還強(qiáng)調(diào)，這種種現(xiàn)象，已引起國(guó)家藥監(jiān)局重視。

當(dāng)時(shí)，秦叔奎教授的此番“曝料”引發(fā)業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注，也加劇了不少行業(yè)人士對(duì)“722核查風(fēng)暴”再現(xiàn)的擔(dān)憂。

沒想到，前后僅一個(gè)月時(shí)間，國(guó)家藥監(jiān)局就出手推動(dòng)《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查辦法（試行）（征求意見稿）》《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查要點(diǎn)和判定原則（征求意見稿）》兩大監(jiān)督檢查規(guī)范性文件的落地。

《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查辦法（試行）（征求意見稿）》中明確提出，對(duì)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)、試驗(yàn)專業(yè)或者研究者存在以下情形，應(yīng)納入核查重點(diǎn)：（一）既往存在不合規(guī)問(wèn)題的；（二）同期承擔(dān)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目較多等可能影響試驗(yàn)質(zhì)量的；（三）投訴舉報(bào)或者其他線索提示存在質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)的情形的。

不僅如此，征求意見稿還強(qiáng)調(diào)，要組織建立檢查質(zhì)量管理體系，配備與本省試驗(yàn)機(jī)構(gòu)檢查工作相匹配的省級(jí)檢查員隊(duì)伍；推進(jìn)監(jiān)督檢查工作信息化建設(shè)及相關(guān)信息整合利用；組織對(duì)本行政區(qū)域內(nèi)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展備案后首次檢查、日常檢查、有因檢查等，派觀察員參與國(guó)家局對(duì)本行政區(qū)域內(nèi)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的檢查、藥品注冊(cè)核查；對(duì)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)檢查、藥品注冊(cè)核查等發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)問(wèn)題的整改情況進(jìn)行跟蹤檢查，監(jiān)督試驗(yàn)機(jī)構(gòu)持續(xù)符合法定要求；對(duì)本行政區(qū)域內(nèi)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)涉嫌違法違規(guī)行為依法進(jìn)行處置。 

對(duì)此，有上海三甲醫(yī)院臨床專家對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示，臨床試驗(yàn)屬于高度復(fù)雜的過(guò)程，包含數(shù)據(jù)、中心篩選、啟動(dòng)、患者招募、試驗(yàn)監(jiān)查、臨床數(shù)據(jù)報(bào)告遞交及存檔等一系列環(huán)節(jié)，各環(huán)節(jié)之間需要高度協(xié)同，同時(shí)每個(gè)節(jié)點(diǎn)也都面臨嚴(yán)苛的監(jiān)管要求。

“以我們中心為例，正在進(jìn)行的就有150多項(xiàng)臨床研究同步進(jìn)行開展，醫(yī)生工作壓力非常大。在繁雜的工作中需要關(guān)注臨床試驗(yàn)質(zhì)量，往更加標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化的方向推動(dòng)，把研究質(zhì)量提升到新的高度，這樣才能夠讓IIT研究所得出的數(shù)據(jù)和分析結(jié)論是真實(shí)的、可靠的?！鄙鲜雠R床專家說(shuō)。

藥企的研發(fā)成本和長(zhǎng)研發(fā)周期往往是新藥研發(fā)最大的痛點(diǎn)，藥企在新藥臨床試驗(yàn)過(guò)程中往往投入巨大，而中國(guó)的臨床試驗(yàn)申報(bào)方對(duì)人力的依賴仍然很大，導(dǎo)致試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量隱含風(fēng)險(xiǎn)。如何進(jìn)一步解決這些問(wèn)題成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)議題。

加強(qiáng)臨床試驗(yàn)規(guī)范化成方向

那么，在緊抓臨床試驗(yàn)規(guī)范化方面，哪些問(wèn)題尤其需要注意？

環(huán)球律師事務(wù)所分析指出，藥企面臨的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不合規(guī)現(xiàn)象主要包括數(shù)據(jù)缺失、錯(cuò)誤、泄漏、造假、修改、不完整、數(shù)據(jù)破盲、未經(jīng)受試者同意等。而在中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站上公開的“藥品注冊(cè)申請(qǐng)不予批準(zhǔn)的公告”中，因數(shù)據(jù)真實(shí)性、數(shù)據(jù)完整性導(dǎo)致的“不予批準(zhǔn)”案例不在少數(shù)。

此外，根據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查要點(diǎn)和判定原則（征求意見稿）》，檢查要點(diǎn)共17個(gè)檢查環(huán)節(jié)、105個(gè)檢查項(xiàng)目，分為機(jī)構(gòu)和臨床試驗(yàn)專業(yè)（以下簡(jiǎn)稱專業(yè)）2個(gè)部分，包含對(duì)資質(zhì)條件與備案、運(yùn)行管理等方面的現(xiàn)場(chǎng)檢查內(nèi)容。檢查項(xiàng)目中關(guān)鍵項(xiàng)目共計(jì)9項(xiàng)，主要項(xiàng)目共計(jì)43項(xiàng)，一般項(xiàng)目共計(jì)53項(xiàng)。

對(duì)檢查發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，綜合檢查要點(diǎn)的重要性、偏離要求的程度以及質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行缺陷分級(jí)。其中關(guān)鍵項(xiàng)目不符合要求的可判為嚴(yán)重缺陷，主要項(xiàng)目不符合要求者可判為主要缺陷，一般項(xiàng)目不符合要求者可判為一般缺陷。具體包括：

一是，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷和主要缺陷，發(fā)現(xiàn)的一般缺陷少于5項(xiàng)，經(jīng)綜合研判，所發(fā)現(xiàn)缺陷不影響受試者安全和/或試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量或者影響輕微，認(rèn)為質(zhì)量管理體系比較健全的，結(jié)論為符合要求。

二是，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷和主要缺陷，發(fā)現(xiàn)的一般缺陷多于或等于5項(xiàng)，或者未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重缺陷，存在主要缺陷，但數(shù)量少于或等于3項(xiàng)，經(jīng)綜合研判，所發(fā)現(xiàn)缺陷可能影響受試者安全和/或試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量，但認(rèn)為質(zhì)量管理體系基本健全的，結(jié)論為基本符合要求。

三是，屬于以下情形之一，經(jīng)綜合研判，所發(fā)現(xiàn)缺陷可能嚴(yán)重影響受試者安全和/或試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量，認(rèn)為質(zhì)量管理體系不能有效運(yùn)行或者不符合試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案基本條件的，結(jié)論為不符合要求。

同時(shí)，《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)監(jiān)督檢查辦法（試行）（征求意見稿）》則明確規(guī)定了檢查結(jié)果的處理：對(duì)綜合評(píng)定結(jié)論為“不符合要求”的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)或者試驗(yàn)專業(yè)，藥品監(jiān)督管理部門依據(jù)《藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理規(guī)定》取消備案，并在“藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)備案管理信息平臺(tái)”標(biāo)識(shí)取消備案狀態(tài)。被取消備案的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)或者試驗(yàn)專業(yè)，自被標(biāo)識(shí)取消備案之日起，不得開展新的藥物臨床試驗(yàn)，已開展的藥物臨床試驗(yàn)不得入組新受試者。

對(duì)未有效實(shí)施質(zhì)量管理，損害臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)真實(shí)性、可靠性和/或損害受試者安全的，藥品監(jiān)督管理部門按照《中華人民共和國(guó)藥品管理法》第一百二十六條規(guī)定處理。

有不愿具名的藥企高管在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)表示，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)是與疾病領(lǐng)域、疾病適應(yīng)癥、產(chǎn)品的創(chuàng)新程度、臨床需求價(jià)值等諸多因素相關(guān)聯(lián)。至于臨床試驗(yàn)只是進(jìn)行臨床研發(fā)中的一個(gè)手段，最終的立足點(diǎn)是需要解決患者的需求，各個(gè)監(jiān)管機(jī)構(gòu)會(huì)綜合考量多個(gè)因素，推動(dòng)創(chuàng)新產(chǎn)品加速上市。

“隨著我們?cè)诓煌膭?chuàng)新性臨床試驗(yàn)方案上獲得了更多的經(jīng)驗(yàn)積累，通過(guò)對(duì)這些創(chuàng)新性臨床試驗(yàn)方案解決臨床需求，我們也看到國(guó)家藥監(jiān)局已做了非常多的創(chuàng)新，能夠使一些確實(shí)有實(shí)用價(jià)值的創(chuàng)新藥物盡快滿足患者的臨床需求。”上述藥企高管強(qiáng)調(diào)，從此次國(guó)家藥監(jiān)局發(fā)布的文件來(lái)看，聚焦有臨床價(jià)值的臨床試驗(yàn)依舊是主旋律，這也要求企業(yè)不能僅僅為了加速上市而“投機(jī)取巧”。

精鼎醫(yī)藥首席患者官Clare Grace日前也對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道表示，臨床試驗(yàn)的開展一定要以患者為中心，以患者為中心意味著個(gè)性化，即患者的個(gè)人需求是最需要被關(guān)注度的，滿意度高的患者會(huì)感覺自己更有能力參與自己的健康管理，并感覺自己得到了更好的護(hù)理，這有助于帶來(lái)更好的整體健康結(jié)局。同時(shí)，從患者那里獲得他們的意見和反饋可讓我們更好地了解患者的體驗(yàn)、需求和關(guān)注重點(diǎn)從而更好地滿足他們的需求。 

“此外，讓患者參與臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)可以提升試驗(yàn)的患者招募率和保留率。患者視角可作為臨床試驗(yàn)關(guān)鍵質(zhì)量評(píng)估中使用，并應(yīng)被納入整體開發(fā)計(jì)劃，鼓勵(lì)申辦方參考以患者為中心的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施，以及與風(fēng)險(xiǎn)效益評(píng)估相關(guān)的技術(shù)指南在其研究設(shè)計(jì)和執(zhí)行中使用患者經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)。” Clare Grace說(shuō)，在國(guó)外約有80%全新臨床試驗(yàn)都已經(jīng)采用了“以患者為中心”模式。 但國(guó)內(nèi)，這一數(shù)據(jù)尚不清晰。 

這也意味著，中國(guó)臨床試驗(yàn)的良性發(fā)展仍有較大的突破空間，推進(jìn)到臨床試驗(yàn)階段意味著新藥研發(fā)已克服重重困難并邁入最重要階段，各方不容忽視。