21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 季媛媛 上海報(bào)道  

5月23日晚間，君實(shí)生物發(fā)布公告稱，公司控股子公司上海君拓生物醫(yī)藥科技有限公司(以下簡(jiǎn)稱“君拓生物”)與蘇州旺山旺水生 物醫(yī)藥有限公司(以下簡(jiǎn)稱“旺山旺水”)合作開(kāi)發(fā)的產(chǎn)品口服核苷類抗 SARS- CoV-2 藥物 VV116 片(項(xiàng)目代號(hào):JT001/VV116，以下簡(jiǎn)稱“VV116”)在一項(xiàng)對(duì)比奈瑪特韋片/利托那韋片(即PAXLOVID)用于輕中度新型冠狀病毒肺炎(以 下簡(jiǎn)稱“COVID-19”)早期治療的 III 期注冊(cè)臨床研究(NCT05341609)達(dá)到方案預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)。

這也是國(guó)產(chǎn)在研新冠口服藥公布的首個(gè)國(guó)內(nèi)三期臨床試驗(yàn)結(jié)果。此外，真實(shí)生物和開(kāi)拓藥業(yè)的在研新冠口服藥也處于三期臨床試驗(yàn)階段。

基于此，公司將于近期與監(jiān)管部門溝通遞交新藥上市申請(qǐng)事宜。

新冠抗病毒小分子口服藥物，因其可快速量產(chǎn)、可及性強(qiáng)、性價(jià)比高等優(yōu)勢(shì)，成為新冠疫情中最寄予厚望的治療手段。 目前，全球有兩款新冠口服藥獲批上市，為默沙東的Molnupiravir和輝瑞的Paxlovid，國(guó)內(nèi)尚未有自主研發(fā)的新冠口服藥獲批。而此次君實(shí)生物該臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布，在業(yè)內(nèi)人士看來(lái)，這意味著國(guó)產(chǎn)首個(gè)新冠口服藥“臨盆”在即。

臨床試驗(yàn)直接PK輝瑞新冠口服藥

公告顯示， 2021年9月，君拓生物與旺山旺水訂立合作開(kāi)發(fā)合同，共同承擔(dān)VV116在合作區(qū)域內(nèi)的臨床開(kāi)發(fā)和產(chǎn)業(yè)化工作，合作區(qū)域?yàn)槌衼單鍑?guó)、俄羅斯、北非、 中東四個(gè)區(qū)域外的全球范圍。

VV116在健康受試者中表現(xiàn)出良好的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，相關(guān)的三項(xiàng)I期臨床研究結(jié)果已在線發(fā)表于藥學(xué)領(lǐng)域知名期刊Acta Pharmacologica Sinica。目前，VV116正處于國(guó)際多中心的III期臨床研究階段，多項(xiàng)針對(duì)輕中度和中重度COVID-19患者的臨床研究正在進(jìn)行中。

一是針對(duì)中重度COVID-19，公司與旺山旺水正在開(kāi)展一項(xiàng)評(píng)價(jià)VV116對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療的有效性和安全性的國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲III期臨床研究，并已于2022年3月完成首例患者入組及給藥。

二是針對(duì)輕中度COVID-19公司與旺山旺水正在開(kāi)展兩項(xiàng)研究。其中包括，一項(xiàng)國(guó)際多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照的II/III期臨床研究（NCT05242042），旨在評(píng)價(jià)VV116用于輕中度 COVID-19患者早期治療的有效性、安全性和藥代動(dòng)力學(xué)，該研究已于2022年3月在上海市公共衛(wèi)生臨床中心完成首例患者入組及給藥，并已于上海、重慶、河南、江蘇、江西、遼寧、香港等多個(gè)地區(qū)設(shè)立臨床研究中心。另外，一項(xiàng)多中心、單盲、隨機(jī)、對(duì)照III期臨床研究（ NCT05341609），及VV116與Paxlovid頭對(duì)頭III期試驗(yàn)，旨在評(píng)價(jià)VV116對(duì)比奈瑪特韋片/利托那韋片即Paxlovid用于輕中度COVID-19患者早期治療的有效性和安全性。該研究已于2022年4月完成首例患者入組及給藥。

NCT05341609研究是一項(xiàng)多中心、單盲、隨機(jī)、對(duì)照III期臨床研究，旨在評(píng)價(jià)VV116對(duì)比PAXLOVID用于輕中度COVID- 19患者早期治療的有效性和安全性。該項(xiàng)研究由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院寧光院士擔(dān)任主要研究者，實(shí)際入組822例患者，主要研究終點(diǎn)為“至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間”，次要研究終點(diǎn)包括“截至第28天發(fā)生COVID-19進(jìn)展(定 義為進(jìn)展為重度/危重COVID-19或全因死亡)的受試者百分比”等。

該臨床研究結(jié)果顯示，VV116用于輕中度COVID-19的早期治療達(dá)到臨床方案預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)。

另?yè)?jù)中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心文件顯示，此次VV116與輝瑞Paxlovid用于治療輕度至中度新冠病毒感染者的“頭對(duì)頭”III期臨床試驗(yàn)研究目的共有5項(xiàng)，包括比較兩種藥品對(duì)受試者臨床狀況的影響以及安全性特征，評(píng)價(jià)兩種藥品分別在10天、14天、28天的一些指標(biāo)和臨床變化等。

而根據(jù)我國(guó)藥品注冊(cè)相關(guān)的法律法規(guī)要求，藥物需完成臨床研究并經(jīng)國(guó)家藥監(jiān)局審評(píng)、審批通過(guò)后方可生產(chǎn)上市。基于此次公布的VV116 對(duì)比 PAXLOVID 早期治療輕中度 COVID-19 的 III 期注冊(cè)臨床研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)這一臨床研究結(jié)果，君實(shí)生物將于近期與藥物監(jiān)管部門溝通遞交新藥 上市申請(qǐng)事宜。這也意味著國(guó)產(chǎn)新冠抗病毒口服藥上市進(jìn)展加速。

產(chǎn)能與定價(jià)如何？

新藥上市進(jìn)入商業(yè)化階段，產(chǎn)能和定價(jià)將成為新焦點(diǎn)。

民生證券分析指出，VV116合成鏈條相對(duì)Paxlovid較短。VV116合成路徑涉及九步反應(yīng)，由兩種起始反應(yīng)物（52-5和43-1）合成關(guān)鍵中間體49-1。起始物質(zhì)2（43-1）為碘化物，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，向后反應(yīng)可得到VV116，此過(guò)程有一定合成難度，需要-120℃低溫以及氘代等反應(yīng)。目前整體反應(yīng)收率較低，未來(lái)隨著工藝優(yōu)化有望大幅提高合成路徑整體收率，進(jìn)而提高產(chǎn)能以及毛利情況，建議關(guān)注擁有成熟碘化物及氘代物生產(chǎn)能力的API及制劑CDMO企業(yè)。

在VV116此次對(duì)比輝瑞新冠特效藥PAXLOVID的三期注冊(cè)臨床研究結(jié)果公布之前，君實(shí)生物與海正藥業(yè)委托生產(chǎn)權(quán)益合作就已經(jīng)落地。5月19日，浙江海正藥業(yè)發(fā)布公告稱，公司和旺實(shí)生物簽訂了《戰(zhàn)略合作協(xié)議》及《委托生產(chǎn)框架協(xié)議》，就小分子創(chuàng)新藥VV116的產(chǎn)品加工、生產(chǎn)、國(guó)際注冊(cè)、市場(chǎng) 開(kāi)發(fā)等領(lǐng)域建立戰(zhàn)略合作關(guān)系。

這也預(yù)示著，君實(shí)生物已為即將申請(qǐng)上市的VV116提前準(zhǔn)備擴(kuò)產(chǎn)。 

對(duì)此，有分析師在接受21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者采訪時(shí)介紹，VV116是國(guó)內(nèi)有希望最先上市的國(guó)產(chǎn)新冠口服藥之一，而此次君實(shí)與海正藥業(yè)的合作協(xié)議落定，也是由于隨著包括真實(shí)生物、開(kāi)拓藥業(yè)在內(nèi)的多家新冠口服藥臨床試驗(yàn)基本已經(jīng)完成，而新冠治療藥物瞬時(shí)需求很大，對(duì)于新冠口服藥而言，產(chǎn)能是各家企業(yè)爭(zhēng)相競(jìng)爭(zhēng)的一大關(guān)鍵。所以，此時(shí)君實(shí)生物與海正藥業(yè)合作達(dá)成也是基于后續(xù)市場(chǎng)布局的考量。 

除了產(chǎn)能，價(jià)格、適應(yīng)癥也是各家競(jìng)爭(zhēng)的關(guān)鍵。作為優(yōu)先進(jìn)入新冠口服藥市場(chǎng)的企業(yè)之一，輝瑞公布的2022年第一季度業(yè)績(jī)報(bào)告顯示，公司第一季度總營(yíng)收257億美元，同比增長(zhǎng)82%。其中，新冠口服藥Paxlovid收入15億美元，遠(yuǎn)低于預(yù)期的24.2億美元。 

“輝瑞Paxlovid在今年一季度的銷售額之所以低于預(yù)期，是由于：一方面，該藥市場(chǎng)定價(jià)太高，尤其在中低收入國(guó)家，這一價(jià)格普遍難以承受，目前在中國(guó)市場(chǎng)Paxlovid的采購(gòu)量也只有12萬(wàn)盒。另一方面，在美國(guó)由于奧密克戎輕癥患者較多，重癥患者相對(duì)而言較少，而輕癥患者一般不需要使用Paxlovid，輕中癥同時(shí)伴有基礎(chǔ)疾病的患者才需要服用該藥物，所以市場(chǎng)使用量并不大。”上述分析師對(duì)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出，后續(xù)在新冠口服藥上市不斷的情況下，對(duì)君實(shí)生物而言，如何進(jìn)一步通過(guò)商業(yè)化布局獲得更大的市場(chǎng)占有也成為重要方向。

據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者了解，3月27日，輝瑞的新冠口服藥Paxlovid在中國(guó)市場(chǎng)的定價(jià)出爐，2300元一盒，可連續(xù)服用五天，即一個(gè)療程。略低于此前在美國(guó)定價(jià)，一個(gè)療程約530美元（約合3367元人民幣）。而在2021年12月，VV116在烏茲別克斯坦獲批EUA，最新定價(jià)為185美元（約合1230元人民幣），價(jià)格不足輝瑞Paxlovid的一半。

不過(guò)，君實(shí)生物VV116的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手并非只有輝瑞Paxlovid。目前多家本土藥企也在加速新冠口服藥研發(fā)。 

4月6日，開(kāi)拓藥業(yè)公布其自主研發(fā)的新冠口服藥普克魯胺治療輕中癥的全球多中心III期臨床試驗(yàn)（NCT04870606）最終分析結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，普克魯胺有效降低新冠患者（主要受Delta和Omicron變異株感染）的住院/死亡率，特別是對(duì)于服藥超過(guò)7天的全部患者，以及伴有高風(fēng)險(xiǎn)因素的中高年齡新冠患者達(dá)到100%保護(hù)率，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。同時(shí)，普克魯胺可以顯著降低新冠病毒載量，改善相關(guān)新冠癥狀。普克魯胺用藥的安全性也進(jìn)一步得到驗(yàn)證（適用于18歲以上成年男女）

此外，近日，真實(shí)生物也宣布已為阿茲夫定接連簽下三家生產(chǎn)經(jīng)銷商。除此之外，國(guó)內(nèi)本土藥企先聲藥業(yè)的SIM-0417以及眾生藥業(yè)的RAY1216也于最近相繼發(fā)布公告稱獲得臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。 

眼下，新冠疫情的全球蔓延仍在持續(xù)，新冠口服藥的進(jìn)展也成為業(yè)界關(guān)注的重點(diǎn)。后續(xù)，隨著國(guó)產(chǎn)新冠口服藥相繼上市，全球新冠口服藥物市場(chǎng)也將迎新一輪競(jìng)速戰(zhàn)。