21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 朱萍 北京報(bào)道 12月8日,國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)中心、深圳市第三人民醫(yī)院與清華大學(xué)、騰盛博藥合作研發(fā)的新冠單克隆中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法(此前稱BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法)獲國家藥品監(jiān)督管理局(NMPA)批準(zhǔn)上市,用于治療輕型和普通型且伴有進(jìn)展為重型(包括住院或死亡)高風(fēng)險(xiǎn)因素的成人和青少年(12-17歲,體重≥40 kg)新型冠狀病毒感染(COVID-19)患者。其中青少年(12-17歲,體重≥40 kg)適應(yīng)癥人群為附條件批準(zhǔn)。
作為我國首家獲批的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物,外界對其保護(hù)效果、市場定價(jià)、產(chǎn)能供應(yīng)以及對新變異毒株奧密克戎是否有效等問題高度關(guān)注。
在9日舉行的新冠單克隆中和抗體安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法獲批媒體發(fā)布會(huì)上(下文附焦點(diǎn)問答),據(jù)21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者在現(xiàn)場統(tǒng)計(jì),價(jià)格問題被提問4次,對抗變異毒株的效果被提問3次。
“在美國政府采購價(jià)是2100美元,我們現(xiàn)在在中國的定價(jià)還沒有確定,正在與政府討論,現(xiàn)在的政府訂單、供應(yīng)量這些都跟定價(jià)有關(guān)系。” 12月9日,騰盛博藥首席財(cái)務(wù)官李安康博士在發(fā)布會(huì)向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示,并強(qiáng)調(diào)普通人群第一道防線仍是疫苗,抗體作為重點(diǎn)防護(hù)是合理策略,在預(yù)防方面,此對抗體將用在注射疫苗后不能激發(fā)足夠的免疫反應(yīng)、或如醫(yī)護(hù)人員、口岸人員這樣的高風(fēng)險(xiǎn)人群中。
此外,對于目前公眾關(guān)注的藥物對變異毒株奧密克戎的有效性問題,騰盛博藥總裁、騰盛華創(chuàng)首席執(zhí)行官羅永慶表示,目前全球有4個(gè)實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)行奧密克戎對新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物影響的實(shí)驗(yàn),兩周左右能看到結(jié)果。
此外,深圳市第三人民醫(yī)院研究所所長張政今日也向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出,最新研究結(jié)果表明,該聯(lián)合療法在假病毒實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出對奧密克戎有良好活性,但活病毒實(shí)驗(yàn)?zāi)芊褚廊槐3至己玫幕钚赃€需更深入的研究。“我們目前正在抓緊做活病毒實(shí)驗(yàn)?!?/p>
圖:安巴韋單抗和羅米司韋單抗注射液 21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者 朱萍/攝
國產(chǎn)首個(gè)獲批新冠中和抗體藥物
安巴韋單抗/羅米司韋單抗是中國第一個(gè)全自主研發(fā)、完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新冠治療藥物。目前唯一進(jìn)入美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)資助的全球2/3期平臺(tái)型臨床試驗(yàn)的,由中國自主研發(fā)的抗體。在中國國內(nèi),安巴韋單抗/羅米司韋單抗是中國第一個(gè)進(jìn)入臨床研發(fā)的抗體雞尾酒組合方案。
上述藥物從臨床前到最后三型臨床,在全球四個(gè)大洲六個(gè)國家有837位患者參加這個(gè)全球國際大樣本隨機(jī)雙盲對照的臨床實(shí)驗(yàn),包括輕型、普通型、重癥、危重癥患者,其中還有很多基礎(chǔ)病患者,接受用藥的患者年齡最大的92歲。
羅永慶向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者介紹稱,上述新冠藥物實(shí)際上是產(chǎn)學(xué)研合力推動(dòng)的。
據(jù)悉,騰盛華創(chuàng)是騰盛博藥與深圳市人民第三醫(yī)院/國家感染性疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心、清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院一同成立的合作公司。
據(jù)介紹,深圳市第三人民醫(yī)院是最早從康復(fù)患者血清者分離出有200多株的抗體;清華大學(xué)則是對抗體進(jìn)行鑒定,做了很多病毒學(xué)的實(shí)驗(yàn)找到抗體的特點(diǎn),然后進(jìn)行篩選抗體。
騰盛博藥則是與上述兩個(gè)單位對抗體進(jìn)行精確的篩選,篩選出最強(qiáng)的抗體,同時(shí)兩個(gè)作用機(jī)制和結(jié)合表位都不重疊的兩個(gè)抗體,隨后對這兩個(gè)抗體進(jìn)行優(yōu)化,進(jìn)行基因工程改造,對人體自然抗體進(jìn)行修飾,顯著延長其半衰期,提高抗體在肺里的血藥濃度,并構(gòu)建細(xì)胞株,再至開展臨床實(shí)驗(yàn),從一期至三期以及注冊、報(bào)批等。
羅永慶進(jìn)一步向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出,怎么從諸多抗體里進(jìn)行選擇,選擇一種還是兩種,能否減少病毒變異帶來的逃逸,這些都需要提前布局,這也關(guān)系到抗體活性的問題。
“目前,上述安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯(lián)合療法對阿爾法、貝塔、伽馬、德爾塔等均保持中和活性。之所以我們選擇一對抗體,因?yàn)槲覀冾A(yù)見到作為一個(gè)新冠肺炎的病毒有可能產(chǎn)生很多的變異,這一對抗體的特點(diǎn)是結(jié)合在新冠肺炎、刺突蛋白結(jié)合RBD不同的表位,其中這個(gè)抗體有一個(gè)是要求用單抗結(jié)合的部位跟RBD結(jié)合的部位,是病毒刺突蛋白和人體的正常細(xì)胞的AC2的受體結(jié)合的部位是非常的重疊,是高度保守區(qū)域不容易產(chǎn)生突變不容易產(chǎn)生逃逸?!绷_永慶介紹稱。
對于目前公眾關(guān)注的這對抗體對變異毒株奧密克戎的有效性,羅永慶表示,目前全球有4個(gè)實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)行奧密克戎對新冠病毒中和抗體聯(lián)合治療藥物影響的實(shí)驗(yàn),兩周左右能看到結(jié)果。
此外,深圳市第三人民醫(yī)院研究所所長張政今日也向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出, 最新研究結(jié)果表明,該聯(lián)合療法在假病毒實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出對奧密克戎有良好活性,但活病毒實(shí)驗(yàn)?zāi)芊褚廊槐3至己玫幕钚赃€需更深入的研究?!拔覀兡壳罢谧ゾo做活病毒實(shí)驗(yàn)?!?/p>
通常,對于新發(fā)突發(fā)烈性病毒性傳染病來講,由于活病毒株來源以及需在高等級生物安全實(shí)驗(yàn)室操作的限制,越來越多的實(shí)驗(yàn)室開始研發(fā)假病毒細(xì)胞培養(yǎng)的方法檢測中和抗體,該方法中假病毒的膜蛋白結(jié)構(gòu)與活病毒相似,且不需要高等級生物安全實(shí)驗(yàn)室,操作簡便,結(jié)果判斷客觀;但該方法同樣需要標(biāo)準(zhǔn)化且應(yīng)與活病毒培養(yǎng)的方法進(jìn)行驗(yàn)證。
價(jià)格問題被提問4次
2021年10月,騰盛博藥已完成向美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)提交安巴韋單抗/羅米司韋單抗(此前稱BRII-196/BRII-198)聯(lián)合療法的緊急使用授權(quán)(EUA)申請。
據(jù)了解,同類型中和抗體藥品在美國政府采購價(jià)格為2100美元。此次在中國上市,公眾對其價(jià)格也更為關(guān)注,在上述發(fā)布會(huì)上,媒體4次提問價(jià)格問題。
對于藥物在中國市場的價(jià)格,李安康向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者表示,現(xiàn)在在中國的定價(jià)還沒有確定,目前還在跟政府討論,現(xiàn)在的政府訂單、供應(yīng)量這些都跟定價(jià)有關(guān)系。
羅永慶進(jìn)一步介紹稱,早在做二三期臨床的時(shí)候,騰盛博藥就與國家相關(guān)政府部委有過非常密切的溝通和交流,探討政府進(jìn)行戰(zhàn)略儲(chǔ)備和戰(zhàn)略采購等問題,工信部、科技部等相關(guān)部委對此也是高度的關(guān)注和支持。
“在新冠治療中,之前基本上都是政府買單,政府付費(fèi),我們也希望這一次也能通過政府采購的方式來進(jìn)行銷售,但是未來我們也可能會(huì)探索不同的模式,但是肯定是政府采購是最主要的?!绷_永慶向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者指出。
此外,騰盛博藥也在全球積極推進(jìn)該聯(lián)合療法的注冊申請工作,據(jù)了解,未來會(huì)先在南非、墨西哥、巴西等做了臨床三期的國家申請上市。
對于產(chǎn)能方面,李安康向21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報(bào)道記者介紹稱,這個(gè)產(chǎn)能會(huì)比較彈性,根據(jù)供應(yīng)量的需求可以進(jìn)行調(diào)整。
》發(fā)布會(huì)問答精華:
Q:中和抗體治療藥物能替代疫苗的作用嗎?
騰盛華創(chuàng):打疫苗是主動(dòng)免疫,相當(dāng)于死了的病毒或者是病毒的某一個(gè)部分,可以刺激人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體,形成主動(dòng)免疫,產(chǎn)生的抗體有非常多的種類,可能結(jié)合能力有強(qiáng)有弱。
我們做的事情是從眾多的抗體里面選出最強(qiáng)的,同時(shí)還選兩個(gè),可以互補(bǔ)使其不能產(chǎn)生耐藥,然后用生物工程學(xué)的辦法對這一對抗體進(jìn)行基因改造,使其半衰期更長,通常人體產(chǎn)生的抗體大概是21天,而這一對抗體經(jīng)過基因功能改造可以達(dá)到76天到兩三個(gè)月左右,意味著它在血液里面保留的時(shí)間有效濃度可以維持很長的時(shí)間。
舉個(gè)例子,這對抗體一次注射以后的血藥濃度可以達(dá)到抑制90%病毒生長的300倍,注射完9個(gè)月以后在血清里面的濃度仍然可以達(dá)到抑制90%病毒生長的40倍,所以可以提供持續(xù)的保護(hù),可以保護(hù)9個(gè)月以上甚至到12個(gè)月。
注射用的抗體和打疫苗的抗體是不能夠替代,而是一個(gè)互補(bǔ)的關(guān)系。因?yàn)槭澜缟先魏我环N疫苗,對新冠肺炎的疫苗都不是百分百地可以預(yù)防所有病毒入侵,因?yàn)槠渲杏幸粋€(gè)原因就是比如說免疫力比較低下的病人、年紀(jì)特別大、有糖尿病、有高血壓的,有呼吸道疾病或者是肝病腎功能不全,得了艾滋病或者是腫瘤的病人等,本身免疫力不是很強(qiáng),打了疫苗產(chǎn)生的抗體不夠,免疫力反應(yīng)不強(qiáng),或者是說免疫力很弱,產(chǎn)生的抗體很低,有的也沒有明顯免疫劑作用,他們就需要打抗體進(jìn)行被動(dòng)免疫,降低被感染的風(fēng)險(xiǎn)。所以疫苗和抗體是一個(gè)在預(yù)防疾病的方面是一個(gè)互補(bǔ)的作用。
Q:在海外已經(jīng)有3款中和抗體獲得了批準(zhǔn)用于新冠肺炎的治療,騰盛華創(chuàng)新獲批抗體與之有啥區(qū)別?
騰盛華創(chuàng)::這三個(gè)藥在海外獲得預(yù)防的適應(yīng)癥,其中兩家是獲得了暴露后預(yù)防,有一家公司研發(fā)的中和抗體剛獲得了暴露性預(yù)防適應(yīng)癥。
但這幾個(gè)藥物沒有做頭對頭的試驗(yàn)比較,所以很難去比較絕對值,比如說我們是下降住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)80%,其他三家都在70%或者是70%左右。
但其中有兩點(diǎn)跟他們其他三家最大的不同有幾個(gè)方面:第一,入組病人的情況有很大不同,我們的入組病人只要是在發(fā)病十天之內(nèi)就可以入組,其他的三家基本上是在7天以內(nèi)或者是5天甚至還有3天才可以入組,意味著我們?nèi)虢M這些病人的風(fēng)險(xiǎn)更高,更難治療,更容易變成重癥。
第二,我們在更晚期的病人試驗(yàn)結(jié)果中發(fā)現(xiàn),無論病人是在5天之內(nèi)入組進(jìn)行治療,還是5天到10天進(jìn)行治療,獲得的臨床效果是一樣的,并沒有減少。
第三,我們這對抗體在海外做大規(guī)模臨床試驗(yàn)的時(shí)候,期間正是全球突變株大流行的時(shí)候,從阿爾法、貝塔、德爾塔都是全球大流行的時(shí)候,所以我們?nèi)虢M的800多名患者,有相當(dāng)大的部分的都是由這個(gè)突變株導(dǎo)致的感染。而其他新冠抗體,去年的時(shí)候突變株還不多,所以得到的臨床獲益就沒有包含對突變株的療效。也就是說我們的數(shù)據(jù)可能是現(xiàn)在唯一一個(gè)有對突變株療效獲益證據(jù)的抗體組合。這也是我們與其他抗體有非常大的不一樣,即我們有突變株的數(shù)據(jù)。
第四,我們這對抗體是長效的抗體組合,可能其他三家公司至少有1到2家沒有做這個(gè)長效基因工程的改造,所以說可能不像這對抗體能夠提供長時(shí)間的保護(hù),就是潛在的有預(yù)防這樣一個(gè)作用。
另外,我們的三期臨床的數(shù)據(jù)中跟其他家比是唯一一個(gè)在死亡上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的一個(gè)數(shù)據(jù),我們在用藥組是零死亡,在對照組是9例死亡,這個(gè)是從統(tǒng)計(jì)學(xué)上是有顯著差異的,其他家由于他們選的人群更早,死亡的風(fēng)險(xiǎn)更低,他們的數(shù)據(jù)在死亡上是沒有顯著差異的。
Q:在劑量、運(yùn)輸方面如何?
騰盛華創(chuàng):我們現(xiàn)在用的劑量是1g+1g,根據(jù)這對抗體在體內(nèi)分布的濃度去推算它有足夠的保護(hù)足夠?qū)Σ《镜墓袅Φ膭┝浚滑F(xiàn)在計(jì)劃預(yù)防上面,可能第一步是會(huì)使用同樣的劑量去做,未來會(huì)不會(huì)改變這個(gè)劑量我們會(huì)進(jìn)一步的探索。
預(yù)防和治療不一樣,預(yù)防未來要做的是免疫低下或者是受到抑制的這些健康人,比如說艾滋病的病人,本來免疫力就低,或者是腫瘤在服用化療藥物,或者是免疫抑制的人,或者是腎功能衰竭的病人,這個(gè)是作為預(yù)防。
1g+1g的劑量是二期臨床摸索出來的劑量,當(dāng)時(shí)為什么選擇這個(gè)劑量,就是考慮到未來以后可能的新冠肺炎的發(fā)展,注射一次以后他的MC90(血藥峰濃度)相當(dāng)于血里面的溶度300倍,最保守是在肺里面大概是有至少30倍左右的這樣一個(gè),相當(dāng)于MC90的30倍左右,所以說總的來講這個(gè)劑量應(yīng)該是足夠的抗病毒的效率和保護(hù)作用。
1g+1g是一次注射,并且在一個(gè)小時(shí)之內(nèi)靜脈注射完畢。這里是兩個(gè)樣品的包裝,藍(lán)色包裝的安巴韋單抗就是之前常說的BRII-196,而紅色包裝的羅米司韋單抗就是BRII-198,每一瓶是500毫克。使用時(shí),先在100毫升的生理鹽水里輸入安巴韋單抗,然后再輸入羅米司韋單抗,一個(gè)小時(shí)之內(nèi)完成靜脈注射。
這款藥物跟普通的抗體產(chǎn)品一樣,需要2-8度的冷鏈運(yùn)輸保存。不同之處在于,安巴韋單抗和羅米司韋單抗是長效的抗體,半衰期達(dá)到普通抗體的2-3倍,進(jìn)入人體后有效作用時(shí)間可長達(dá)至少9個(gè)月,并且不需要第二次的治療。